Promotie
New Polymyxin Antibiotics for Old Problems
- C.J. Slingerland
- Datum
- woensdag 28 februari 2024
- Tijd
- Bezoekadres
-
Academiegebouw
Rapenburg 73
2311 GJ Leiden
Promotor(en)
- Prof.dr. N.I. Martin
- dr. P. Innocenti
Samenvatting
Antibiotica zijn belangrijke medicijnen voor de alledaagse gezondheidszorg. De effectiviteit ervan wordt echter voortdurend bedreigd door zich ontwikkelende resistentie. Sommige antibiotica kennen ook nog andere problemen: zo staat polymyxine notoir bekend om zijn geassocieerde niertoxiciteit. Polymyxine is een cruciaal antibioticum voor infecties veroorzaakt door bepaalde gramnegatieve bacteriën. Omdat polymyxine in sommige gevallen het enige nog werkzame antibioticum is, is het belangrijk om dit middel te optimaliseren zodat de niertoxiciteit verminderd wordt.
Voor dit proefschrift zijn er talrijke polymyxine-analogen gemaakt, met als doel de toxiciteit ervan te verminderen. Specifiek zijn er wijzigingen aangebracht in enkele van de 10 aminozuren waaruit polymyxine is opgebouwd. Ook zijn er varianten gemaakt van het gekoppelde vetzuur door een disulfideverbinding erin te introduceren. Middels een slimme semisyntheseroute is de synthese zo uitgevoerd dat gebruik gemaakt kon worden van het originele polymyxine.
Afhankelijk van het gekozen vetzuur, bleek het mogelijk om de meeste antimicrobiële activiteit te behouden. Op gekweekte nierepitheelcellen bleek de toxiciteit meer dan 10 keer lager te zijn. Ook blijken de analogen goed samen te werken met andere antibiotica die typisch enkel voor grampositieve bacteriën gebruikt worden.
Ten slotte beschrijft het proefschrift een studie met betrekking tot het moleculaire werkingsmechanisme van de polymyxines. De spiegelbeeldvorm van polymyxine blijkt inactief te zijn, wat indiceert dat polymyxines aan iets binden met een gedefinieerde ruimtelijke structuur.
Dit proefschrift bundelt nieuwe inzichten met betrekking tot de activiteit en toxiciteit van polymyxines en vormt de basis voor verdere studies om deze belangrijke categorie van antibiotica voor de toekomst te behouden.
Proefschriften
Ongeveer een week na de promotie zijn proefschriften van Leidse promovendi digitaal beschikbaar via het Leids Repositorium. De proefschriften op deze site zijn vrij toegankelijk. Alleen in sommige gevallen rust er een tijdelijk embargo op een proefschrift en wordt het proefschrift pas later volledig beschikbaar gesteld.
Persvragen (alleen journalisten)
071 - 527 1521
nieuws@leidenuniv.nl
Algemene informatie
Bureau Pedel
pedel@bb.leidenuniv.nl
071 527 7211