Promotie
Anthracycline biosynthesis in Streptomyces: engineering, resistance and antimicrobial activity
- M.B. Hulst
- Datum
- donderdag 20 juni 2024
- Tijd
- Bezoekadres
-
Academiegebouw
Rapenburg 73
2311 GJ Leiden
Promotor(en)
- Prof.dr. G. van Wezel
- Prof.dr. J. Neefjes
Samenvatting
Bacteriën maken vele interessante moleculen die wij kunnen gebruiken als medicijnen. Een belangrijke groep bacteriën in dit opzicht zijn de streptomyceten, meercellige Gram-positieve bacteriën die veel verschillende antibiotica produceren. Een andere groep moleculen die ze ook produceren zijn anthracyclines, die een sterke antikanker activiteit hebben en worden gebruikt als chemotherapie tegen verschillende vormen van kanker. Een nadeel van anthracyclines is dat ze vervelende bijwerkingen hebben, zoals cardiotoxiciteit en het risico op secundaire tumoren. Recentelijk onderzoek heeft aangetoond dat deze bijwerkingen kunnen worden verminderd door de chemische structuur van anthracyclines aan te passen. Het doel van dit proefschrift was om de bacterie Streptomyces peucetius zodanig aan te passen dat deze gedimethyleerde anthracyclines produceert met een verbeterde werkzaamheid. Echter, het laatste enzym in de biosyntheseroute accepteert gedimethyleerde substraten niet goed, waardoor de productiviteit van de stam wordt belemmerd. Bovendien bleken gedimethyleerde anthracyclines een stuk toxischer te zijn voor de productiestam. Om dit probleem te verhelpen zijn evolutie-experimenten uitgevoerd met verschillende streptomyceten, waarbij snel resistente stammen tegen gedimethyleerde anthracyclines werden gevonden. In Streptomyces lividans resulteerde de overexpressie van transportergenen in een aanzienlijke toenamen van resistentie, tot wel acht keer. Verder is er aangetoond dat gedimethyleerde anthracyclines sterke antimicrobiële activiteit hebben, wat mogelijke toepassingen als antibiotica suggereert. De nieuwe inzichten in de biosynthese en bioactiviteit van anthracyclines kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van verbeterde antikanker medicijnen en nieuwe antibiotica.
Proefschriften
Ongeveer een week na de promotie zijn proefschriften van Leidse promovendi digitaal beschikbaar via het Leids Repositorium. De proefschriften op deze site zijn vrij toegankelijk. Alleen in sommige gevallen rust er een tijdelijk embargo op een proefschrift en wordt het proefschrift pas later volledig beschikbaar gesteld.
Persvragen (alleen journalisten)
071 - 527 1521
nieuws@leidenuniv.nl
Algemene informatie
Bureau Pedel
pedel@bb.leidenuniv.nl
071 527 7211