Nieuwe behandelingen om spierziektes te bestrijden
Biofysicus Alireza Mashaghi gaat samen met zijn collega’s de strijd aan tegen spierdystrofie: genetische aandoeningen die spierziektes veroorzaken. Ze zijn op zoek naar een oplossing voor het samenklonteren van eiwitten, waarbij gevaarlijke ophopingen ontstaan. Het team ontvangt hiervoor 550.000 euro van Health Holland. Ook celbioloog Vered Raz en elektronenmicroscopist Thom Sharp van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) helpen mee.
‘Spierdystrofie heeft een enorme impact op het leven van patiënten en kan zelfs dodelijk zijn,’ vertelt Mashaghi. ‘Maar de huidige therapieën werken helaas nog niet voldoende. Daarom zijn we bij het Leiden Academic Centre for Drug Research hard op zoek naar nieuwe behandelingen.’ Mashaghi krijgt hierbij onder andere hulp van de Raz-groep van het LUMC en van Argenx, een biofarmaceutisch bedrijf dat in het lab menselijke antilichamen ontwikkelt. Het project gaat officieel van start op 1 oktober 2022.
Verminderde spierfunctie
Mashaghi: ‘We richten ons op Oculofaryngeale spierdystrofie, afgekort OPMD. De eerste symptomen zijn hangende oogleden en problemen met slikken. Naarmate de ziekte vordert, tast ze de functie van andere skeletspieren aan, en dat heeft ernstige gevolgen op alle aspecten van het leven van de patiënt.’
Een enkel gen
OPMD is een monogene ziekte. Dat betekent dat het wordt veroorzaakt door een fout in één enkel gen. Bovendien is het ook autosomaal dominant: je hoeft het afwijkende gen maar van één van je ouders te krijgen, om de ziekte te ontwikkelen. Vaak heeft één van de ouders van de patiënt de ziekte dus ook.
Het samenklonteren van eiwitten stoppen
‘We willen graag meer te weten komen over de rol van een specifiek eiwit in de celkern van spiercellen,’ legt Mashaghi uit. ‘Een kleine mutatie in het recept voor dit eiwit in ons DNA, resulteert in een foutieve variant die makkelijk samenklontert.’ Dat gebeurt dus ook, met als gevolg een celkern vol onoplosbare eiwitklonten, en een gebrek aan goedwerkende eiwitten. Dit leidt uiteindelijk tot functieverlies in de spieren. Mashaghi: ‘Door het klonteren van eiwitten efficiënt te remmen, hopen we het verlies van spierfunctie een halt toe te roepen.’
Een veelbelovend medicijn, maar hoe werkt het?
Het team heeft een potentieel medicijn op het oog dat al enkele veelbelovende resultaten heeft geboekt. ‘Biotechbedrijf Argenx en de groep van Vered Raz bij het LUMC hebben speciale antilichamen ontwikkelt die zich richten op de misvormde eiwitten in de kern van spiercellen,’ zegt Mashaghi. ‘In de eerste tests met fruitvliegjes nam het samenklonteren van eiwitten drastisch af en herstelde zelfs de spierfunctie. We weten nog niet precies hoe dit werkt, maar dat is precies wat we gaan onderzoeken: welke mechanismen zijn verantwoordelijk voor die gunstige effecten? Als volgende stap gaan we de antilichamen testen in het menselijke spiersysteem, nagebootst op een chip.’
'Hoe mooi zou het zijn als we een betere behandeling vinden voor OPMD en andere spierziektes?
Bijdragen aan betere behandelingen
Mashaghi: ‘Hopelijk helpt ons onderzoek onze industriële partner Argenx bij de verdere ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en een betere behandeling van spierdystrofie. Hoe mooi zou het zijn als hetzelfde concept niet alleen werkt voor OPMD, maar ook voor andere spierziektes.’
Innovatieve tools ontwikkelen
Het team gebruikt geavanceerde technologie om afzonderlijke spiercellen en eiwitten te bestuderen. Denk bijvoorbeeld aan optische pincetten en akoestische krachtspectroscopie. Ze combineren hun experimenten met computeranalyses met behulp van Mashaghi’s specialiteit: topologisch modelleren.
Dit is een manier om te beschrijven en analyseren hoe een eiwit gevouwen is. Het team ontwikkelt ook een workflow voor het modelleren van zeer dynamische eiwitten, zoals de eiwitten in spiercellen.
Mashaghi: ‘De groep van Sharp is expert op het gebied van cryo-elektronenmicroscopie, waarbij je cellen bestudeert bij zeer lage temperaturen. Bij LACDR beschikken we over geavanceerde methodes voor krachtspectroscopie. Voor verdere innovatie op dit gebied, werkt het LACDR lab nauw samen met het Amsterdamse bedrijf LUMICKS. Een voordeel voor LACDR maar ook voor LUMICKS, omdat ze op deze manier nieuwe toepassingen voor krachtspectroscopie kunnen verkennen.’