De griep stopt als je het enzym blokkeert dat virusdeeltjes losknipt
Ook een griepvirus kan een pandemie veroorzaken. En dan zijn we niet zo goed bewapend, want voor griepmedicijnen zoals Tamiflu beginnen griepvirussen resistent te worden. Chemicus Merijn Vriends werkte met succes aan een verbeterde versie van zulke medicijnen. Hij promoveert op 12 september.
Schoolsluitingen en andere ingrijpende maatregelen leken onwerkelijk en ver weg, toen Merijn Vriends in 2019 begon met zijn onderzoek en las over de gevolgen van een pandemie. ‘Inmiddels hebben we het allemaal meegemaakt.’ En dit kan opnieuw gebeuren, ook door een griepvirus. ‘Bijvoorbeeld als vogelgriep op mensen overdraagbaar wordt of als andere griepvirussoorten muteren. Tijdens de laatste grieppandemie in 2009 vielen de gevolgen relatief mee, maar het had anders kunnen lopen.’
Resistent tegen Tamilflu
Vriends richtte zich in zijn onderzoek op het remmen van griepvirussen. ‘De meest gebruikte middelen die dat kunnen, zijn Tamilflu en Relenza, maar sommige griepsoorten zijn resistent of kunnen dat worden. Ik ontwikkelde moleculen die via een ander mechanisme werken.’
Hoe virussen en hun jonkies afhankelijk zijn van het knippende enzym
Virusdeeltjes hebben hun gastheer nodig om zich te vermeerderen. Een griepvirus gaat een van onze cellen binnen en zet daar onze machinerie aan het werk om nieuwe virusdeeltjes te maken. Die verlaten de cel weer en infecteren nieuwe cellen en/of nieuwe slachtoffers. Bij het verlaten van de cel, zitten de jonkies eerst nog vast aan siaalzuur: een suikermolecuul op de buitenkant van onze cellen. Dan knipt een enzym uit de familie van neuraminidasen het virus los. Bestaande virusremmers zoals Tamilflu blokkeren neuraminidase, zodat het de virusdeeltjes niet meer losknipt. Alleen: die blokkade is omkeerbaar. Dan knipt het enzym weer wel virusdeeltjes los.
Nieuw stukje blokkeert het enzym onomkeerbaar
Vriends: ‘Het lukte om een bestaande remmer voor griepvirussen aan te vullen met een molecuulgedeelte dat stevig bindt aan het knippende enzym neuraminidase en het onomkeerbaar blokkeert.’ Met het nieuwe stukje aan zich verbonden, kan het enzym geen siaalzuur meer losknippen. Nieuw gevormde virusdeeltjes blijven vastzitten aan de cel waarin ze zijn gevormd en kunnen zich niet verder verspreiden.
De promovendus deed veel experimenten in het lab. ‘Ik begon met een startmateriaal en veranderde dat met verschillende soorten reacties, steeds in de richting van het gewenste molecuul. Stap voor stap bouw je dan als het ware naar het eindmolecuul toe. De moleculen bleken erg lastig te maken. Veel reacties die ik probeerde, werkten niet of gaven een lage opbrengst. Het werd dus een kwestie van heel veel proberen en vaak terug naar de tekentafel.’ Een onderzoeksgroep in Barcelona deed rekenwerk aan de verbindingen die Vriends probeerde te maken. ‘Zo onderzochten we wat voor ruimtelijke vorm het nieuwe molecuul zou aannemen en hoe het precies met het enzym reageert.’
Erg lang proberen
Het was niet vanzelfsprekend dat het zou lukken, aldus Vriends. ‘Het was heel mooi om het molecuul dat ik wilde maken ook echt te hebben, na heel erg lang proberen. Vervolgens zagen we dat het ook echt doet wat we willen. Dat is lang niet altijd te sturen.’
Virusremmers met deze nieuwe molecuulgroep eraan vast zijn voorlopig nog niet bij de apotheek te verwachten. ‘Ze zijn nog lastig te maken op grote schaal en we weten nog niet of ze veilig zijn voor gebruik in mensen of dieren.’ Wel zijn de moleculen uit Vriends’ proefschrift nu al handig gereedschap voor onderzoekers. ‘Je kunt er neuraminidase-enzymen mee bestuderen. Samen met een onderzoeksgroep in York doen we dat al. Als we dit soort enzymen beter begrijpen, kan dat bijdragen aan de tijdige bestrijding van nieuwe, gevaarlijke griepsoorten.’
Tekst: Rianne Lindhout
Merijn Vriends promoveert 12 september op het proefschrift Mechanism-based inhibitors and probes for neuraminidases.