Wiskundige drietrapsraket helpt biologen bij tumoronderzoek
Koen Keijzer plakte drie wiskundige rekenmodellen aan elkaar tot één model dat zinnige voorspellingen kan doen over hoe cellen bloedvaten vormen. Dat helpt biologen die onderzoek doen naar de rommelige, lekke bloedvaten in en om tumoren.
Het klinkt een beetje gek: een groep wiskundigen die samen met biologen onderzoekt hoe cellen bloedvaatjes vormen, in het bijzonder rondom tumoren. Promovendus Koen Keijzer legt het uit: ‘We maken computermodellen op basis van de regels die zulke cellen volgen en een setje aannames.’ Een goed model klopt zo goed mogelijk met de praktijk. ‘Helemaal klopt het nooit, maar juist de afwijkingen van het model met de werkelijkheid helpen biologen om betere ideeën of voorspellingen te vormen bij hun onderzoek naar bijvoorbeeld bloedvaten in en om tumoren.’ De vorming van bloedvaten hangt namelijk samen met onder meer tumorgroei en uitzaaiingen.
Een goed model klopt zo goed mogelijk met de praktijk.
Op de schouders van zijn voorgangers
Keijzer, in het vierde jaar van zijn promotieonderzoek, begon dit jaar met een mooie mijlpaal: zijn eerste wetenschappelijke publicatie waarvan hijzelf de eerste auteur is. Hij koppelde met succes drie rekenmodellen aan elkaar tot één model dat behoorlijk goed voorspelt hoe cellen een bloedvat vormen in een bepaalde omgeving. Hij vertelt hoe hij voor zijn drietrapsraket op de schouders van voorgangers ging staan. ‘De eerste bouwsteen is een dertig jaar oud rekenprogramma dat het gedrag van cellen voorspelt.’
Van vezelige soep tot stijve matrix: twee Leidse modellen beschrijven cellen in hun omgeving
De tweede bouwsteen is een Leids model van Erika Tsingos en Bente Hilde Bakker, die postdoc waren op de afdeling toen Keijzer er begon. ‘Hun model, waaraan ik ook heb meegewerkt, beschrijft hoe cellen zich gedragen in hun omgeving: een complex geheel van vloeistof met eiwitvezels.’ Die vezelige soep noemen biologen extracellulaire matrix en hij kan vele vormen aannemen. In bot is het bijvoorbeeld keihard.
Het derde model dat uitgangspunt was voor Keijzers werk beschrijft op welke manier cellen zich in een zachtere omgeving anders gedragen dan in een stijvere. ‘In een stijvere matrix kunnen cellen zich goed hechten met een soort voetjes – celvoetjes, die heb ik in het model opgenomen. Cellen worden dan langwerpiger en platter. In een zachtere matrix blijven ze rond.’ Een tumor maakt zijn omgeving stijver, dat heeft gevolgen voor de vorm die de bloedvaten in en om de tumor aannemen. ‘Een tumor rekt vezels in de extracellulaire matrix uit, alsof je een bord spaghetti uit elkaar trekt. Die vezels vormen dan een soort snelweg waarlangs cellen zich hechten.’
‘Een tumor rekt vezels uit, alsof je een bord spaghetti uit elkaar trekt.’
1 + 1 + 1 was moeilijk
Normaal is 1 + 1 + 1 gewoon 3, maar Keijzer moest flink puzzelen om de modellen samen te voegen. ‘Ik moest een soort tussenmodelletjes schrijven.’ Maar het lukte. ‘Het model voorspelde ook dat cellen hun omgeving zelf kunnen aanpassen. Ze vervormen de spaghettidraden, waarna ze er makkelijker overheen kunnen kruipen. Dat was geen regel die in het model staat, maar het gebeurde in het model na het volgen van alle regels en aannames.’
Eerst werkte het traag
Toen het model eenmaal werkte, was het nogal traag. ‘Het kost veel rekenkracht om zo’n programma te draaien en die is schaars. Eén keer draaien kostte een hele dag op een supercomputer, en je moet het altijd meerdere keren draaien voor een betrouwbaar resultaat.’ Gelukkig schoot een software engineer van het eScience Center te hulp. ‘Die wist het model zo te stroomlijnen dat het nog hetzelfde deed, maar wel veel sneller.’
Nu tests in doorzichtige embryo’s van zebravissen
Het nieuwe model kan biologen helpen betere hypothesen te vormen voor hun onderzoek naar tumorbloedvaten. ‘Op basis van oude experimenten weten we dat het de werkelijkheid vrij goed voorspelt. In doorzichtige embryo’s van zebravisjes testen we het model nu verder.’ Leidse biologen hebben ruime ervaring met het selectief aan- en uitzetten van genen in zebravislarven. ‘Zij kunnen de extracellulaire matrix stijver of minder stijf maken en dan kunnen we nog beter zien of mijn model de bloedvatvorming goed voorspelt.’
Een van de wetenschappers die bijdroeg aan het onderzoek is Bente Hilde Bakker, die in 2024 is overleden.