De best mogelijke mini-lever ontwikkelen (en het toch simpel houden)
Hoe kunnen we mini-organen maken om ziektes te bestuderen en nieuwe medicijnen te testen? Dat is het idee achter organ-on-a-chip-technologie. Tijdens zijn promotieonderzoek werkte Flavio Bonanini aan het ontwikkelen van de best mogelijke mini-levers. ‘Maak ze niet onnodig complex.’
‘Voor mij was het model geslaagd toen ik zag dat de cellen zich net zo gedroegen als in een echte lever.' Flavio Bonanini werkte tijdens zijn promotieonderzoek aan een zo realistisch mogelijk model van de lever. Hij voerde zijn onderzoek uit bij Mimetas, een Leids bedrijf dat gespecialiseerd is in het maken van miniatuurversies van organen (organ-on-a-chip).
Bonanini hoefde niet vanaf nul te beginnen; zijn werk bouwde voort op tientallen jaren onderzoek. Wetenschappers begonnen met simpele, platte lagen cellen in kweekschaaltjes. In de loop der tijd veranderden deze in driedimensionale structuren en gingen ze steeds meer echt weefsel lijken. Om deze modellen verder te verbeteren, werden verschillende celtypen, biochemische signalen en ondersteunende structuren toegevoegd. Bonanini’s focus lag op het toevoegen van bloedvaten aan zijn mini-levermodel. ‘Bloedvaten spelen een cruciale rol in de werking van organen’, legt hij uit.
Bloedvaten laten groeien
Om bloedvaten in te bouwen, bestudeerde Bonanini hoe ze van nature ontstaan. Wanneer weefsel een nieuwe bloedtoevoer nodig heeft—bijvoorbeeld bij een wond of tumor—stuurt het chemische signalen uit om bloedvaten aan te trekken. Bonanini keek ook naar de ontwikkeling van embryo’s, waarbij onvolwassen cellen zichzelf organiseren tot bloedvaten. ‘Onder de juiste omstandigheden vormden de bloedvaten zich vanzelf binnen het leverweefsel. Nog interessanter was dat de levercellen deze bloedvaten herkenden en zich dan op de juiste manier positioneerden, net als in een echte lever.’
Bloed laten stromen door mini-levers
Waar bloedvaten zijn, moet ook bloed stromen—of in elk geval een vloeistof die daarop lijkt. ‘We gebruikten een voedingsrijke vloeistof om de cellen te laten groeien’, legt Bonanini uit. Om de stroming op gang te brengen, gebruikte hij geen pompen. ‘Die zijn complex en onpraktisch.’ In plaats daarvan maakte hij gebruik van zwaartekracht: door een platform heen en weer te kantelen, stroomde de vloeistof door de bloedvaten zonder extra apparatuur.
Soms is een eenvoudig model beter
Echt bloed gebruiken zou kunnen, maar dat zou het model onnodig ingewikkeld maken en het lastiger maken om resultaten te interpreteren. Het is belangrijk om elke variabele onder controle te houden. Als je wilt testen hoe een molecuul reageert in een systeem, moet dat de enige veranderende factor zijn. ‘Je kunt altijd extra elementen toevoegen—bloed, nieuwe celtypen, zelfs een zenuwstelsel—maar heb je die complexiteit echt nodig om je vraag te beantwoorden?’ Soms werkt een simpeler model beter.
Een van de grootste uitdagingen bij het ontwikkelen van medicijnen is dat medicijnen schade kunnen veroorzaken aan de lever. ‘De lever verwerkt veel medicijnen, en schade is een belangrijke reden waarom geneesmiddelen uiteindelijk niet blijken te werken. Diermodellen voorspellen niet altijd goed hoe giftig een stof is voor de menselijke lever, omdat de stofwisseling per soort verschilt. Als ons model giftigheid kan opsporen die diermodellen missen, zou dat een enorme doorbraak zijn.’
Industrie versus wetenschap
Promoveren binnen een bedrijf heeft zowel uitdagingen als voordelen. ‘Bij een promotieonderzoek in de industrie doe je academisch onderzoek, maar werk je ook aan praktische toepassingen’, zegt Bonanini. In de industrie gaat alles snel—resultaten tellen. Tegelijkertijd betekent werken binnen een bedrijf dat je ook samenwerkt met teams van bijvoorbeeld business development, marketing en regelgeving. ‘Het was inspirerend om te zien hoe mijn werk waarde toevoegde voor farmaceutische bedrijven en toxicologisch onderzoek.’
Promotie
Flavio Bonanini promoveerde op 3 april op het proefschrift Microphysiological liver systems for in vitro modeling and industry implementation. Zijn promotoren waren Thomas Hankemeier en Dorota Kurek.